"Az élet fő dolga a halál": interjú Szergej Kiszeljov epigenetikussal

2024 Szerző: Malcolm Clapton | [email protected]. Utoljára módosítva: 2023-12-17 03:59

Az egerekről, az élethosszabbításról és a környezet hatásáról genomunkra és az emberiség jövőjére.

Szergej Kiselev - a biológiai tudományok doktora, professzor és az Orosz Tudományos Akadémia Vavilov Általános Genetikai Intézetének epigenetikai laboratóriumának vezetője. Nyilvános előadásain a génekről, őssejtekről, az epigenetikai öröklődés mechanizmusairól és a jövő biomedicinájáról beszél.

A Lifehacker beszélgetett Sergey-vel, és megtudta, hogyan hat ránk és a genomunkra a környezet. És azt is megtudtuk, hogy a természet milyen biológiai életkort szab ránk, mit jelent ez az emberiség számára, és hogy az epigenetika segítségével tudunk-e jósolni a jövőnket illetően.

Az epigenetikáról és ránk gyakorolt hatásáról

Mi az a genetika?

A genetika eredetileg Gregor Mendel borsótermesztése volt a 19. században. Tanulmányozta a magokat, és megpróbálta megérteni, hogy az öröklődés hogyan befolyásolja például színüket vagy ráncosodását.

Ezenkívül a tudósok nemcsak kívülről kezdték nézni ezeket a borsókat, hanem be is másztak. És kiderült, hogy ennek vagy annak a tulajdonságnak az öröklődése és megnyilvánulása a sejtmaghoz, különösen a kromoszómákhoz kapcsolódik. Aztán még mélyebbre néztünk, a kromoszóma belsejébe, és láttuk, hogy az egy hosszú dezoxiribonukleinsav molekulát – DNS-t tartalmaz.

Aztán feltételeztük (és később bebizonyítottuk), hogy a DNS-molekula hordozza a genetikai információt. És akkor rájöttek, hogy a gének egy bizonyos szöveg formájában vannak kódolva ebben a DNS-molekulában, amelyek információs örökletes egységek. Megtudtuk, miből készülnek, és hogyan kódolhatnak különböző fehérjéket.

Aztán megszületett ez a tudomány. Vagyis a genetika bizonyos tulajdonságok generációk sorozatában való öröklődése.

- Mi az epigenetika? És hogyan jutottunk arra a következtetésre, hogy a genetika önmagában nem elég ahhoz, hogy megértsük a természet szerkezetét?

Bemásztunk a sejtbe, és rájöttünk, hogy a gének egy DNS-molekulához kapcsolódnak, amely a kromoszómák részeként bejut az osztódó sejtekbe, és öröklődik. De végül is az ember csak egy sejtből is megjelenik, amelyben 46 kromoszóma van.

A zigóta osztódni kezd, és kilenc hónap elteltével hirtelen megjelenik egy egész ember, amelyben ugyanazok a kromoszómák vannak jelen. Sőt, minden sejtben megtalálhatók, ebből körülbelül 10 van egy felnőtt testében.¹⁴… És ezek a kromoszómák ugyanazokkal a génekkel rendelkeznek, amelyek az eredeti sejtben voltak.

Vagyis az eredeti sejtnek - a zigótának - volt egy bizonyos megjelenése, sikerült két sejtre osztódnia, majd még párszor megtette, majd a megjelenése megváltozott. A felnőtt egy többsejtű szervezet, amely nagyszámú sejtből áll. Ez utóbbiak közösségekbe szerveződnek, amelyeket szöveteknek nevezünk. És ezek viszont szerveket alkotnak, amelyek mindegyike egyedi funkciókkal rendelkezik.

Ezeknek a közösségeknek a sejtjei is különbözőek, és más-más feladatokat látnak el. Például a vérsejtek alapvetően különböznek a haj-, bőr- vagy májsejtektől. És folyamatosan osztódnak - például egy agresszív környezet hatására, vagy mert a szervezetnek egyszerűen szüksége van a szövetek megújulására. Például egész életünk során 300 kg hámréteget veszítünk el – a bőrünk egyszerűen lehámlik.

A javítás során pedig a bélsejtek továbbra is a bélsejtek maradnak. A bőrsejtek pedig bőrsejtek.

A szőrtüszőt alkotó és szőrnövekedést okozó sejtek nem válnak hirtelen vérző fejsebbé. A sejt nem tud megőrülni és azt mondani: "Most vér vagyok."

De a bennük lévő genetikai információ továbbra is ugyanaz, mint az eredeti sejtben - a zigótában. Vagyis genetikailag mind azonosak, de másképp néznek ki és más-más funkciót látnak el. És ez a sokféleségük egy felnőtt szervezetben is öröklődik.

Ezt a fajta szupragenetikus öröklődést, amely a genetikán felül áll vagy azon kívül van, nevezték epigenetikának. Az "epi" előtag azt jelenti, hogy "kint, fent, több".

Hogyan néznek ki az epigenetikai mechanizmusok?

Különféle típusú epigenetikai mechanizmusok léteznek – két főről fogok beszélni. De vannak mások, nem kevésbé fontosak.

Az első a sejtosztódás során a kromoszóma-tömörödés öröklődésének standardja.

Lehetővé teszi a négy betűvel kódolt nukleotidszekvenciákból álló genetikai szöveg bizonyos töredékeinek olvashatóságát. És minden sejtben van egy kétméteres DNS-szál, amely ezekből a betűkből áll. De a probléma az, hogy nehéz kezelni.

Vegyünk egy közönséges kétméteres vékony szálat, egyfajta szerkezetbe gyűrve. Nem valószínű, hogy kitaláljuk, hogy melyik töredék hol található. Megoldhatod így: tekerd fel a cérnát orsókra, és tedd egymásra üregekben. Így ez a hosszú szál tömör lesz, és egészen egyértelműen tudni fogjuk, hogy melyik orsón melyik töredéke van.

Ez a genetikai szöveg kromoszómákba való csomagolásának elve.

És ha hozzá kell férnünk a kívánt genetikai szöveghez, egy kicsit letekerhetjük a tekercset. Maga a szál nem változik. De úgy van feltekerve és lefektetve, hogy egy speciális sejt hozzáférést biztosítson bizonyos genetikai információkhoz, amelyek hagyományosan a tekercs felületén találhatók.

Ha a sejt a vér funkcióját látja el, akkor a szál és a tekercsek lefektetése azonos lesz. És például a májsejtek esetében, amelyek teljesen más funkciót látnak el, a stílus megváltozik. És mindez számos sejtosztódásban öröklődik.

Egy másik jól tanulmányozott epigenetikai mechanizmus, amelyről a legtöbbet beszélnek, a DNS-metiláció. Mint mondtam, a DNS egy hosszú, körülbelül két méter hosszú polimer szekvencia, amelyben négy nukleotid ismétlődik különböző kombinációkban. Különböző szekvenciájuk pedig meghatároz egy gént, amely valamilyen fehérjét kódolhat.

Ez egy genetikai szöveg értelmes töredéke. És számos gén munkájából alakul ki a sejt funkciója. Például vehetsz egy gyapjúszálat – sok szőrszál kikandikál belőle. És ezeken a helyeken találhatók a metilcsoportok. A kiálló metilcsoport nem teszi lehetővé a szintézis enzimek kapcsolódását, és emiatt ez a DNS-régió is kevésbé olvasható.

Vegyük a „nem kegyelmezhetsz a kivégzéshez” kifejezést. Három szavunk van - és a közöttük lévő vesszők elrendezésétől függően a jelentés megváltozik. Ugyanez a helyzet a genetikai szöveggel, csak szavak helyett - gének. A jelentésük megértésének egyik módja az, hogy bizonyos módon feltekerjük őket egy tekercsre, vagy metilcsoportokat helyezünk el a megfelelő helyeken. Például, ha a „végrehajtás” a tekercseken belül van, a „bocsánat” pedig kívül van, akkor a cella csak a „könyörüljön” jelentését tudja használni.

És ha a szál másképp van feltekerve, és a "végrehajtás" szó van a tetején, akkor lesz végrehajtás. A sejt elolvassa ezeket az információkat, és megsemmisíti magát.

A sejt rendelkezik ilyen önpusztító programokkal, és rendkívül fontosak az élethez.

Számos epigenetikai mechanizmus is létezik, de általános jelentésük az írásjelek elhelyezése a genetikai szöveg helyes olvasásához. Vagyis a DNS-szekvencia, maga a genetikai szöveg ugyanaz marad. De további kémiai módosítások jelennek meg a DNS-ben, amelyek szintaktikai jelet hoznak létre anélkül, hogy megváltoztatnák a nukleotidokat. Ez utóbbinak egyszerűen egy kissé eltérő metilcsoportja lesz, amely a kialakuló geometria következtében kilóg a szál oldalára.

Emiatt írásjel keletkezik: "Nem lehet kivégezni, (dadogunk, mert itt metilcsoport van), hogy könyörülj." Tehát ugyanannak a genetikai szövegnek egy másik jelentése is megjelent.

A lényeg ez. Az epigenetikai öröklődés az öröklődés olyan fajtája, amely nem kapcsolódik a genetikai szöveg szekvenciájához.

Nagyjából szólva, az epigenetika felépítménye a genetikának?

Ez nem igazán felépítmény. A genetika szilárd alap, mivel egy szervezet DNS-e változatlan. De egy sejt nem létezhet úgy, mint egy kő. Az életnek alkalmazkodnia kell a környezetéhez. Ezért az epigenetika interfész a merev és egyértelmű genetikai kód (genom) és a külső környezet között.

Lehetővé teszi, hogy a változatlan öröklött genom alkalmazkodjon a külső környezethez. Sőt, ez utóbbi nemcsak a testünket veszi körül, hanem minden szomszédos sejt egy másik sejt számára is bennünk.

Van-e példa epigenetikai hatásra a természetben? Hogyan néz ki a gyakorlatban?

Van egy sor egér - agouti. Halvány vöröses-rózsaszín szőrszín jellemzi őket. Ráadásul ezek az állatok nagyon boldogtalanok: születésüktől kezdve cukorbetegek, fokozott az elhízás kockázata, korán kifejlődnek náluk onkológiai megbetegedések, és nem élnek sokáig. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy egy bizonyos genetikai elem beépült az "agouti" gén régiójába, és létrehozta az ilyen fenotípust.

És a 2000-es évek elején Randy Girtl amerikai tudós érdekes kísérletet végzett ezen az egérvonalon. Elkezdte etetni őket metilcsoportokban gazdag növényi táplálékkal, azaz folsavval és B-vitaminnal.

Ennek eredményeként a bizonyos vitaminokban gazdag étrenden nevelkedett egerek utódainak szőrzete kifehéredett. És a súlyuk visszatért a normális szintre, megszűntek a cukorbetegségben szenvedni, és korán meghaltak a rákban.

És mi volt a felépülésük? Az a tény, hogy az agouti gén hipermetilációja volt, ami negatív fenotípus kialakulásához vezetett szüleikben. Kiderült, hogy ez a külső környezet megváltoztatásával javítható.

És ha a leendő utódokat ugyanazon az étrenden támogatják, ugyanolyan fehérek, boldogok és egészségesek maradnak.

Ahogy Randy Girtle mondta, ez egy példa arra, hogy a génjeink nem a sors, és valahogy irányítani tudjuk őket. De hogy mennyi, az még nagy kérdés. Főleg, ha személyről van szó.

Van-e példa a környezet ilyen epigenetikai hatására az emberre?

Az egyik leghíresebb példa a hollandiai éhínség 1944-1945 között. Ezek voltak a fasiszta megszállás utolsó napjai. Aztán Németország egy hónapra elvágta az összes élelmiszer-szállítási útvonalat, és hollandok tízezrei haltak éhen. De az élet ment tovább – egyesek még ebben az időszakban fogantak.

Mindannyian elhízottak voltak, hajlamosak voltak elhízásra, cukorbetegségre és csökkent a várható élettartamuk. Nagyon hasonló epigenetikai módosulásaik voltak. Vagyis génjeik munkáját külső körülmények befolyásolták, nevezetesen a szülők rövid távú éhezése.

Milyen egyéb külső tényezők befolyásolhatják így epigenomunkat?

Igen, minden befolyásol: egy darab elfogyasztott kenyér vagy egy szelet narancs, egy füstölt cigaretta és bor. Más kérdés, hogy működik.

Az egerekkel egyszerű. Főleg, ha ismertek a mutációik. Az embereket sokkal nehezebb tanulmányozni, és a kutatási adatok kevésbé megbízhatóak. De még mindig vannak korrelációs tanulmányok.

Például volt egy tanulmány, amely holokauszt áldozatainak 40 unokája DNS-metilációját vizsgálta. A tudósok genetikai kódjukban pedig különböző régiókat azonosítottak, amelyek korrelálnak a stresszes állapotokért felelős génekkel.

De ismétlem, ez egy nagyon kis minta korrelációja, nem egy kontrollált kísérlet, ahol csináltunk valamit, és bizonyos eredményeket kaptunk. Azonban ismét megmutatkozik: minden, ami velünk történik, hatással van ránk.

Ha pedig vigyázol magadra, különösen fiatalon, minimálisra csökkentheted a külső környezet negatív hatásait.

Amikor a test kezd elhalványulni, rosszabb lesz. Bár van egy kiadvány, ahol azt írják, hogy lehetséges, és ebben az esetben tehetünk ellene.

Az ember életmódjában bekövetkezett változás hatással lesz rá és leszármazottaira is?

Igen, és erre rengeteg bizonyíték van. Ez mindannyiunké. Az a tény, hogy hétmilliárdan vagyunk, bizonyítja. Például az emberiség várható élettartama és száma 50%-kal nőtt az elmúlt 40 évben annak következtében, hogy az élelmiszerek általában megfizethetőbbé váltak. Ezek epigenetikai tényezők.

Korábban említette a holokauszt és az éhínség negatív következményeit Hollandiában. És mi van pozitív hatással az epigenomra? A szokásos tanács az, hogy egyensúlyba hozza az étrendjét, hagyja abba az alkoholfogyasztást és így tovább? Vagy van még valami?

Nem tudom. Mit jelent a táplálkozási egyensúlyhiány? Ki találta ki a kiegyensúlyozott étrendet? Ami jelenleg negatív szerepet játszik az epigenetikában, az a túlzott táplálkozás. Túl eszünk és elhízunk. Ilyenkor az étel 50%-át a kukába dobjuk. Ez nagy probléma. A táplálkozási egyensúly pedig pusztán kereskedelmi jellemző. Ez egy kereskedelmi kacsa.

Élethosszabbítás, terápia és az emberiség jövője

Az epigenetika segítségével megjósolhatjuk az ember jövőjét?

A jövőről nem beszélhetünk, mert a jelent sem ismerjük. A jóslás pedig ugyanaz, mint a vízen való találgatás. Még a kávézaccra sem.

Mindenkinek megvan a maga epigenetikája. De ha például a várható élettartamról beszélünk, akkor vannak általános minták. Hangsúlyozom – a mai napra. Mert eleinte azt hittük, hogy az örökletes tulajdonságok a borsóban, majd a kromoszómákban, végül a DNS-ben vannak eltemetve. Kiderült, hogy végül is nem igazán a DNS-ben, hanem inkább a kromoszómákban. És most még azt is kezdjük mondani, hogy egy többsejtű szervezet szintjén, az epigenetikát figyelembe véve, a jelek már borsóba temetve.

A tudás folyamatosan frissül.

Ma már létezik olyan, hogy epigenetikus óra. Vagyis kiszámoltuk egy ember átlagos biológiai életkorát. De ma megtették ezt értünk, a modern emberek mintáját követve.

Ha a tegnapi nap személyét vesszük - aki 100-200 évvel ezelőtt élt -, számára ez az epigenetikus óra egészen másnak bizonyulhat. De nem tudjuk, milyen, mert ezek az emberek már nincsenek ott. Ez tehát nem egy univerzális dolog, és ennek az órának a segítségével nem tudjuk kiszámolni, hogy milyen lesz a jövő embere.

Az ilyen előrejelző dolgok érdekesek, szórakoztatóak és természetesen szükségesek is, hiszen ma egy hangszert adnak - egy kart, mint az Arkhimédészben. De még nincs támaszpont. Most pedig jobbra-balra aprítunk egy karral, és próbáljuk megérteni, mit lehet tanulni mindebből.

Mennyi az ember várható élettartama a DNS-metiláció alapján? És mit jelent ez számunkra?

Számunkra ez csak azt jelenti, hogy a maximális biológiai életkor, amit ma a természet adott nekünk, körülbelül 40 év. És a valódi életkor, amely termékeny a természet számára, még kevesebb. Miert van az? Mert az életben a legfontosabb a halál. Ha a szervezet nem szabadít fel helyet, területet és táplálékterületet egy új genetikai variáns számára, akkor ez előbb-utóbb a faj degenerálódásához vezet.

És mi, a társadalom, megtámadjuk ezeket a természetes mechanizmusokat.

És miután most megkaptuk ezeket az adatokat, néhány generáción belül új vizsgálatot végezhetünk. És biztosan látni fogjuk, hogy biológiai életkorunk 40-ről 50-re vagy akár 60-ra fog nőni. Mert mi magunk teremtünk új epigenetikai feltételeket - ahogy Randy Girtl tette az egerekkel. Kifehéredik a bundánk.

De még mindig meg kell értened, hogy vannak tisztán fiziológiai korlátai. A sejtjeink tele vannak szeméttel. Az élet során pedig nemcsak epigenetikai, hanem genetikai változások is felhalmozódnak a genomban, amelyek az életkorral betegségek kialakulásához vezetnek.

Éppen ezért itt az ideje bevezetni egy olyan fontos paramétert, mint az egészséges élet átlagos hossza. Mert az egészségtelen hosszú lehet. Vannak, akiknél ez elég korán kezdődik, de kábítószerrel ezek az emberek akár 80 évig is élhetnek.

Egyes dohányosok 100 évig élnek, és az egészséges életmódot folytatók 30 évesen meghalhatnak vagy súlyosan megbetegedhetnek. Ez csak egy lottó, vagy az egész a genetikáról vagy az epigenetikáról szól?

Biztosan hallottad már azt a viccet, hogy a részegeknek mindig szerencséjük van. Még a huszadik emeletről is lezuhanhatnak, és nem törnek el. Természetesen ez lehet. De erről az esetről csak azoktól a részegektől értesülünk, akik túlélték. A legtöbb lezuhan. Így van ez a dohányzással is.

Valóban, vannak, akik a cukorfogyasztás miatt hajlamosabbak például a cukorbetegségre. Barátom 90 éve tanítónő, kanállal eszik a cukrot, a vérképe is normális. De úgy döntöttem, hogy lemondok az édességről, mert a vércukorszintem emelkedni kezdett.

Minden egyén más. Erre van szükség a genetikára – egy szilárd alapra, amely DNS formájában az egész életen át fennmarad. És az epigenetika, amely lehetővé teszi, hogy ez a nagyon egyszerű genetikai alap alkalmazkodjon a környezetéhez.

Egyesek számára ez a genetikai alap olyan, hogy kezdetben arra vannak programozva, hogy érzékenyebbek legyenek valamire. Mások stabilabbak. Lehetséges, hogy az epigenetikának van köze ehhez.

Segíthet az epigenetika drogok létrehozásában? Például a depressziótól vagy az alkoholizmustól?

Nem igazán értem, hogyan. Volt egy esemény, amely több százezer embert érintett. Több tízezer embert vettek, elemeztek és megállapították, hogy ezek után némi matematikai valószínűséggel van valamijük, valamijük nincs.

Ez csak statisztika. A mai kutatás nem fekete-fehér.

Igen, találunk érdekes dolgokat. Például megemelkedett metilcsoportjaink vannak szétszórva a genomban. És akkor mi van? Hiszen nem egérről beszélünk, amelynek egyetlen problémás génjéről előre tudunk.

Ezért ma nem beszélhetünk olyan eszköz létrehozásáról, amely az epigenetikát célzottan befolyásolja. Mert még a genetikánál is változatosabb. A kóros folyamatok, például a daganatos folyamatok befolyásolására azonban jelenleg számos, az epigenetikát befolyásoló terápiás gyógyszert vizsgálnak.

Vannak olyan epigenetikai vívmányok, amelyeket már a gyakorlatban is alkalmaznak?

Elvehetjük a testsejtjeit, például a bőrt vagy a vért, és zigóta sejtet készíthetünk belőle. És tőle kapja magát. És akkor ott van az állatok klónozása – elvégre ez az epigenetika változása változatlan genetikával.

Milyen tanácsot tud adni a Lifehacker olvasóinak epigenetikusként?

Élj a kedvedért. Csak zöldséget szeretsz enni – csak azt egyél. Ha húst akarsz, egyél. A lényeg az, hogy megnyugtat, és reményt ad, hogy mindent jól csinálsz. Harmóniában kell élned önmagaddal. Ez azt jelenti, hogy rendelkeznie kell saját egyéni epigenetikai világával, és jól kell irányítania azt.