Mit tudunk az első orosz koronavírus-gyógyszerről?

2024 Szerző: Malcolm Clapton | [email protected]. Utoljára módosítva: 2023-12-17 03:59

Az Avivavir tablettákat a tervek szerint júniusban szállítják a kórházakba.

A koronavírus-betegség elleni első orosz gyógyszer, az Avifavir jóváhagyást kapott az Egészségügyi Minisztériumtól. A gyógyszer fejlesztője azt ígéri, hogy június 11-én juttatja el gyógyszerének első tételeit a kórházakba. Utánajárunk, honnan származnak ezek a sárga pirulák, milyen elven működik a gyógyszer, milyen klinikai vizsgálatokon ment már keresztül, és biztosan kijelenthető-e, hogy van gyógymódunk a COVID-19-re.

Honnan jött

Az Avifavir egy orosz gyógyszer kereskedelmi neve, amelyet az Orosz Közvetlen Befektetési Alap (RDIF) és a ChemRar cégcsoport fejlesztett ki. A gyógyszer hatóanyagát azonban nem Oroszországban találták fel.

Nemzetközi nem védett neve favipiravir. A japán Toyama Chemical, a FUJIFILM Pharmaceuticals vállalat leányvállalatának alkalmazottai fejlesztették ki.

Kémiai szerkezete szerint a favipiravir a 6-fluor-3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-karbonsav vagy pirazin-karboxamid származéka. Egy kémiai könyvtár átvizsgálása során a Toyama alkalmazottai felfedezték, hogy ez az anyag hatást fejthet ki az influenzavírus ellen: amint bejut a vírussal fertőzött sejtekbe, a favipiravir aktivált formává alakul, amely gátolja egy fontos vírusenzim, az RNS-aktivitást. függő RNS polimeráz.

Ha az RNS-polimerázt kikapcsolják, az influenzavírusok elveszítik azon képességüket, hogy genetikai anyagukat, az RNS-t nyomtatják a fertőzött sejtekben. Ennek eredményeként a sejtekbe már bejutott vírus termelése leáll. Ez a gyógyszer egyedisége – általában a vírusellenes szerekkel csak a vírusok sejtekbe jutását lehet megakadályozni.

Az RNS-függő RNS-polimeráz nemcsak az influenzavírusokban, hanem minden RNS-vírusban is jelen van. Ráadásul az RNS-polimeráz katalitikus doménje - ez a molekula azon részének a neve, aminek köszönhetően az enzim elvileg működhet - minden RNS-vírusban egyformán épül fel. És mivel a favipiravir pontosan az RNS-polimeráz katalitikus doménjéhez kötődik, a japánoknak oka volt arra, hogy ezt az anyagot széles spektrumú vírusellenes szernek tekintsék.

A Toyama alkalmazottai Avigan márkanéven regisztrálták a favipiravirt, és elkezdték vizsgálni az ígéretes gyógyszer RNS-vírusok elleni hatását, az A- és B-vírusoktól az Eboláig. Az eredmények vegyesek voltak. Például az Ebola vírus esetében kiderült, hogy a szer majmoknál hatott, de embereken alkalmazva nem volt túl lenyűgöző az eredmény. Egyrészt a favipiravirt kapó 73 guineai beteg halálozási aránya alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiket más módon próbáltak ki. Másrészt a különbség nem volt olyan nagy - 42,5 százalék a 57,8 százalékhoz képest -, így nem garantálható, hogy nem csak véletlenszerű számlálási műtermékről van szó, mivel a betegek mintája nagyon kicsi volt. A guineai kormány azonban jóváhagyta ezt a gyógyszert az Ebola-vírus standard kezelésének.

A gyógyszer szülőföldjén, Japánban az Avigan csak 2014-ben sikerült – és csak az influenzavírus új törzsei ellen. Az Avigant nem alkalmazták szezonális influenza ellen.

Ráadásul a gyógyszert nemcsak az "új" influenza ellen engedélyezték, hanem kizárólag olyan helyzetekre, amikor a meglévő vírusellenes szerek hatástalanok voltak - vagyis végső megoldásként. A jóváhagyástól számított hat éven át egyetlenegyszer sem fordult elő ilyen helyzet, hogy egy valódi influenzajárvány kapcsán soha nem használták a szert.

29 klinikai vizsgálat (4299 résztvevő) áttekintése, amelyek közül hat 2. és 3. fázisú volt (már értékelték a gyógyszer hatékonyságát), a favipiravir „kedvező biztonsági profilt mutat”, a súlyos mellékhatások 0,4 százalékával. Ennek ellenére a gyógyszer biztonságosságával kapcsolatos problémák továbbra is fennállnak.

Japán kutatók, akik tanulmányozták a gyógyszer súlyos influenza esetén történő alkalmazásának kilátásait, hangsúlyozták, hogy az Avigan terhes nőknél ellenjavallt: a gyógyszer teratogén és embriotoxikus hatással volt az állatokra. Egyéb lehetséges problémák közé tartozik a csökkent étvágy, hányinger, hányás, a húgysav koncentrációjának növekedése a vérben (hiperurikémia) és a májkárosodás.

Favipiravir és COVID-19

2020 márciusában Zhang Xinmin, a Kínai Egészségügyi Minisztériumhoz tartozó Nemzeti Biotechnológiai Fejlesztési Központ igazgatója azt mondta, hogy a favipiravir „jó klinikai hatékonyságot mutatott az új koronavírus-betegséggel (COVID-19) szemben”. Legalább egy nyílt, nem randomizált vizsgálat szerint 35 olyan koronavírusos betegségben szenvedő kínai beteg, akik favipiravirt kaptak (a vizsgálat nem közölte, melyik gyógyszerről van szó – az eredeti Aviganról vagy az azonos hatóanyagú kínai gyógyszerről) gyorsabban felépült és szenvedett. kevesebb szövődményből, mint 45 olyan betegnél, akiket más gyógyszerekkel (lopinavirrel és ritonavirral) kezeltek.

A gyógyszer COVID-19 elleni hatásosságát jelenleg klinikai vizsgálatokban értékelik Japánban. Április 9-én a FUJIFILM bejelentette, hogy megkezdődik az Avigan klinikai vizsgálatok második szakasza, amelyre az Egyesült Államokban kerül sor, és amelyben 50 koronavírus-betegségben szenvedő beteg vesz részt. Egyes külföldi adatok szerint április-májusban további 16 klinikai vizsgálatban tesztelték a favipiravirt, de nincs egyetlen olyan befejezett klinikai vizsgálat sem, amely kimutatná, hogy a favipiravir vagy az Avigan hatékony lenne a koronavírus-betegség ellen.

Orosz drog

Bármely gyógyszer hatóanyagból és töltőanyagból (kész adagolási forma) áll. Az orosz vírusellenes gyógyszer ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, mint a japán gyógyszer - vagyis tablettánként 200 milligramm favipiravirt. Ahogy az Arszenyij Palagin orosz közvetlen befektetési alap képviselője által az N + 1-gyel folytatott beszélgetés során rámutatott, az orosz gyógyszer töltőanyaga a sajátja. Az utasítások szerint a segédanyagok közé tartozik a mikrokristályos cellulóz, a kroszkarmellóz-nátrium, a kolloid szilícium-dioxid, a magnézium-sztearát és a povidon K-30. Az eredeti japán Avigan szabadalmi oltalmi ideje 2019-ben lejárt, így a gyógyszer legálisan előállított generikusnak tekinthető.

Az Avifavir oroszországi klinikai vizsgálatai szintén nem fejeződtek be. A többközpontú randomizált vizsgálatnak csak az első és második szakasza készült el, erősíti meg az RDIF "N + 1" beszélgetőpartnere. Az első szakaszban 60 fő vett részt – közülük 20 fő került a kontrollcsoportba, amelyet standard módszerekkel kezeltek. Az alanyok életkori összetételére és állapotának súlyosságára vonatkozó adatokat nem hozták nyilvánosságra.

A fejlesztők maguk számolnak be a tesztek eredményeiről:

• új mellékhatások mellett, amelyeket a japánok sok évvel ezelőtt rögzítettek, nem tártak fel;
• négy napos kezelés után a kísérleti csoportba tartozó emberek 65 százaléka negatív koronavírus-tesztet mutatott (a kontrollcsoportban az ilyen esetek körülbelül 30 százaléka volt);
• három nap elteltével a kísérleti csoport embereinek 68 százaléka visszatért a normál hőmérsékletre (a kontrollban ez a hatodik napon történt).

Az Egészségügyi Minisztérium 2020. május 1-jén jóváhagyta az Avifavir-kísérletek harmadik szakaszának megkezdését. Ebben a szakaszban az Állami Gyógyszernyilvántartás honlapján található adatok szerint összesen 390 embernek kell részt vennie. Ugyanezek az adatok azt mutatják, hogy a favipiravirt két további orosz cég is teszteli: a Drugs Technology (az R-Pharm csoport része) és a Promomed. Mindkét cég május végén kezdte meg a tesztelést.

Bár a kísérletek még nem fejeződtek be, és csak részleges adatok ismertek a hatásosságról, az Egészségügyi Minisztérium engedélyezte a gyógyszer idő előtti törzskönyvezését – a 2020. április 3-i 441. sz. orosz kormányrendelet alapján elfogadott gyorsított eljárás szerint. Ez a rendelet kimondja, hogy „a vizsgálatok mennyiségének csökkentése” megengedett „a veszélyhelyzet kialakulásának és megszüntetésének veszélye esetén”.

A gyártó tehát már azt ígéri, hogy a jövő hét végére eljuttatja a kórházakba az első adag tablettákat.

A gyógyszerre vonatkozó utasítások azt írják, hogy "a gyógyszer használatára vonatkozó korlátozott mennyiségű klinikai adat alapján készült, és amint új adatok állnak rendelkezésre, kiegészítik." Az ellenjavallatokat azonban már azonosították. Akárcsak a japán Avigan esetében, ez is a terhesség, a terhesség és a szoptatás időszakát tervezi – a generikus készítmény szintén potenciálisan teratogén. A köszvényes és hiperurikémiás betegeknek óvatosan kell alkalmazniuk a gyógyszert. Ezenkívül az orosz generikus gyógyszer ellenjavallatainak listáját kiegészítették a hatóanyaggal szembeni túlérzékenységgel, 18 éves korig, súlyos máj- és veseelégtelenséggel.

A gyógyszert nem szállítják gyógyszertárba: az utasítások szerint a gyógyszer csak kórházakban használható.

Mi a lényeg

Az Avifavir a Favipiravir generikus gyógyszere, amely határozott hatásmechanizmussal rendelkezik, és klinikai vizsgálatokon mennek keresztül Oroszországban és külföldön.

A köztes klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a gyógyszer ígéretes: a fejlesztők nyilatkozatai alapján meg lehetett határozni a terápiás hatást azokon a kis mintákon, amelyeket sikerült tesztelniük. Amíg azonban a klinikai vizsgálatok le nem zárulnak, és eredményeiket nem publikálják lektorált nemzetközi folyóiratokban, nem lehetünk teljesen biztosak abban, hogy az Avifavir valóban segít a koronavírus-betegség ellen. A gyógyszert fejlesztő ChemRar sajtószolgálata a szöveg közzétételekor nem válaszolt N + 1 kérdéseire.

Jelenleg nincsenek olyan gyógyszereink, amelyek célirányosan és hatékonyan hatnak a SARS – CoV – 2 vírus ellen. Erre a címre most minden olyan anyag pályázott, amelyet az új koronavírus megjelenése előtt ismertek, és amelyek a klinikai vizsgálatok során (amelyek most kezdődtek) folyamatosan mutattak valamilyen pozitív hatást, számos korláttal. Jelenleg kettő van belőlük.

Az első a Remdesivir, amely májusban került a címlapokra, egy olyan gyógyszer, amelyet még a COVID-19 járvány előtt egy másik koronavírus-fertőzés, a Közel-Kelet légzőszervi szindróma (MERS) kezelésére szántak. Az amerikai szabályozó hatóság jóváhagyta a Remdesivir klinikai alkalmazását anélkül, hogy megvárta volna a gyógyszerkísérletek hivatalos végét - az előzetes kutatási adatok szerint a stabil hatás megléte meggyőzte az orvosokat. Ezt a helyzetet az AZT, az első HIV-gyógyszer korai regisztrációjához hasonlították.

Ugyanakkor a Remdesivir soha nem kérte az "ezüstlövedék" státuszt: a vizsgálatok azt mutatják, hogy súlyos tünetekkel küzdőknél - akiknek mesterséges lélegeztetésre van szükségük a tüdőben nem tud segíteni, az enyhébb tünetekkel rendelkezőknek pedig lerövidíti a légzési időt. betegség négy nappal. Számos más hatás – például a betegség mortalitásának csökkenése más gyógyszerekhez képest – nem mutatkozott statisztikailag szignifikánsan ezekben a vizsgálatokban. A New England Journal of Medicine május végén közölt Remdesivir-vizsgálatok mintája 1059 fő volt.

Elena Verbitskaya Az I. P. Pavlov akadémikusról elnevezett Szentpétervári Állami Orvostudományi Egyetem Orvosbiológiai Statisztikai Tanszékének vezetője.

60 tantárgy – ez sok vagy kevés?

A gyógyszer hatékonyságának teszteléséhez szükséges alanyok számát speciális képletek segítségével számítják ki, amelyek számos változót figyelembe vesznek: például a figyelembe veendő mutatók jellemzőit, elterjedését, a gyógyszertől való eltérés mértékét. a kontrollcsoport indikátorai, amelyek klinikailag jelentősnek minősülnek.

Olyan mutatókat rendelnek hozzá, amelyeket a tesztek során figyelembe kell venni. A fő szabály általában a halandóság. Légúti fertőzések esetén integrált mutatókat alkalmaznak, amelyek figyelembe veszik például a lázas napok számát, az intenzív osztályon vagy az intenzív osztályon eltöltött időt, a gépi lélegeztetést, a köhögést. Mindegyiket egy adott képlet szerint pontokká alakítjuk, majd a kísérleti csoport pontjait összehasonlítjuk a kontrollcsoport pontjaival.

Egyes kutatásokhoz 20 alany is elég lesz. Egyeseknek nem elég a 2000.

Kiscsoportos kísérleti kísérletek végezhetők a klinikai vizsgálatok előtt. Nem ritka az olyan helyzet, amikor egy több tucat fős csoporton észlelt hatás később nagy csoportokban "eróziós" lesz.

A Favipiravirt a Remdesivirhez hasonlóan eredetileg nem kifejezetten az új koronavírus elleni gyógyszerként fejlesztették ki. A szert sok évvel ezelőtt - olyannyira, hogy a szabadalma már lejárt - influenza (szigorúan új vírusok, nem szezonális betegségek) kezelésére adaptálták, és tesztelték az Ebola és Zika vírusok ellen.

Igen, úgy tűnik, az orosz kutatóknak sikerült felfogniuk a COVID-19 kezelésében való alkalmazásának hatását – de egyelőre egy kis, 60 fős mintán nincs részletes információ arról, hogy milyen módszerekkel és milyen összetétellel rendelkezik.

Szóval úgy tűnik, vannak tablettánk. És ahhoz, hogy megbizonyosodjon arról, hogy ez valóban gyógyszer, várnia kell még egy kicsit.

Koronavírus. A fertőzöttek száma:

243 093 598

a világban

8 131 164

Oroszországban Térkép megtekintése